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AZ，莫德納，輝端-BNT，高端，四種疫苗如果要混打，要怎麼混?
先寫結論:莫德納混高端，不建議。莫德納混BNT，很可以。AZ混mRNA，好棒棒。
四支疫苗都被設計成要打兩劑，因為第二劑疫苗會激發更全面更強烈的免疫反應，而有更好的保護力。理論上，第二劑的蛋白質抗原性質越接近第一劑，容易被第一劑寫入記憶體的記憶性B細胞T細胞辨認出來，對混打而言效果越好。如果單純的只看疫苗本身的蛋白質胺基酸序列，莫德納=輝端-BNT=高端，三種疫苗的抗原都是 S - 2P蛋白，而AZ是使用原始的S蛋白序例。但是S蛋白和S - 2P蛋白差異很小，1,200+個序列只有6個不同(1)，即兩個脯氨酸(Proline)和弗林蛋白酶點位的RRAR。只看胺基酸序列，四種疫苗在抗原表達上幾無差異，好像都能混打。
不過事情遠遠沒有這麼簡單，S蛋白或S - 2P蛋白折疊起來後，表面上還會黏上一層聚醣盾(見圖下，紫色綠色毛毛密集恐懼症的地方)。總共有22個胺基酸點位可以附著上長長的聚醣。而這些聚醣，對S蛋白/S - 2P蛋白的抗原表達有著很大的影響。
比方人類基本血型有四種，A/B/AB/O，輸血不能亂混，不然會出現免疫排斥反應，這是常識。血型的抗原來源是紅血球細胞膜上，以唾液酸結尾的醣蛋白。聚醣不同，表現出來的抗原免疫性就不同，甚至會被當做是身體外來的異物而被排斥。
中研院前院長翁啟惠院士，最近發表了Smg蛋白疫苗，原理就是把這些聚醣以領先全球的技術單醣化，讓免疫反應的干擾降到最低，希望可以成為廣效性的疫苗。
有這個基本了解，我們再回過頭來看這四種疫苗(見圖上)。AZ是由腺病毒攜帶DNA注入人體細胞的細胞核，再產生mRNA，再產生S蛋白。而莫德納和輝端-BNT，是由奈米脂質攜帶mRNA注入人體細胞的細胞膜，再開始產生S - 2P蛋白。
這三種疫苗，S/S - 2P蛋白的生產基地，都在你身上的細胞裏。
唯一不同的是高端次蛋白疫苗，它是由生物反應槽裏大量培養的中國倉鼠卵巢的上皮細胞(CHO)，經過基因改造的技術，生產出來S - 2P蛋白當做抗原，加上佐劑，包裝成針劑，再打到人體裏。
關鍵差異就在這兒。人體細胞和倉鼠細胞生產出來的蛋白質，雖然胺基酸序列相同，但附著在外面的長聚醣鏈卻有種類和點位上的差異，表現出來的抗原性和其它疫苗有相當的落差。S蛋白要先接觸抗原呈現細胞(APC，見圖)，才能再引起B細胞T細胞反應。而接觸的點，就是聚醣。
實驗証明，雖然要合成的胺基酸系列一樣，但生產的細胞(表達系統)不同，蛋白質翻譯後修飾 (PTM)系統就不相同，醣基化特徵就有差異，導致免疫反應也隨之不同(2)。
這很好理解，人的母奶和倉鼠的母奶中都含有蛋白質，可是，嚐起來味道一定不一樣。
所以答案很簡單，AZ，莫德納，輝端-BNT，這三種疫苗的都在人體中(而且是同一個人)合成S蛋白，醣基化相同，免疫反應接近，理論上可互為第一劑第二劑。高端哈姆太郎倉鼠疫苗，和其它三種疫苗免疫反應差別較大，比較不適合混打。
細分來看，莫德納，輝端-BNT，這兩個mRNA疫苗非常的像，抗原S - 2P蛋白的序列是完全一樣的，屬於美國德州大學傑森·麥克萊倫教授的專利(1)。而mRNA的技術也一樣，是mRNA教母賓州大學卡塔琳博士的專利(3)。流程上頭和尾都相同，都在人體內製造，毛毛的聚醣鏈接近，相容性沒問題，國外也有研究証實可以混打。當有同樣的第二劑可以打的時候，mRNA疫苗沒必要混打。可是在台灣情況很特別，有300萬莫德納孤兒，而BNT又會大量到貨的情況下，莫德納混BNT在學理上和現實中是非常可行的，總比第一劑打完太久補不上第二劑，造成抗體逐漸降低，保護力消失抵擋不住病毒來的好。
AZ和mRNA混打，是因為國際間AZ大缺貨和後來出現的血栓疑慮，所以才逼出來的策略，過去不同疫苗之間，哪有人在混打的。國外有不少混打臨床實驗証明可行的的論文，還因禍得福，發現混打反應更強。雖然AZ的S蛋白和mRNA的S - 2P蛋白有小小不同，由於都是在人體內生產出來，表面有影響抗原性更重要的聚醣盾包著，相似性非常高，第二劑裝成第一劑，身體是搞不太清楚的，會以為是相同的病毒再度入侵，而讓整個免疫系統動起來。
只是國外研究，還是建議AZ當做第一劑，mRNA當第二劑，效果比較好，反過來就不行。因為AZ的腺病毒載體，也會引起身體免疫反應，特別是第二劑的載體，會被第一劑激發的後天免疫大量中和抗體中和掉，也因此AZ第二劑幾乎感受不到副作用。結果AZ-mRNA的混打法，效果比AZ-AZ官方打法保護力好很多。mRNA疫苗因為包了奈米脂質，又有可能讓卡塔琳博士拿到諾貝爾醫學獎的獨門技術，第二劑和AZ不同，mRNA不會引起免疫反應，第二劑可以避開後天免疫系統順利鑽入細胞膜中，不會被中和掉。這也是mRNA疫苗，第二劑副作用比第一劑還明顯的原因。
至於高端哈姆太郎疫苗，醣蛋白抗原表現和其它疫苗有差異，當別種疫苗的混打第二劑時，要激發第一劑生成的記憶性後天免疫反應可能效果不好。而且，全世界都還沒有其它的次蛋白疫苗上市，自然不會有混打的先例，台灣要從頭開始做臨床實驗。加上高端的產能有限(4)，還有民眾針對高端已有Vaccine Hesitancy疫苗猶豫的心理因素(預約數字上很明顯較少)，我的建議是讓高端疫苗現在專心放在自已混自已(?)的第一劑和第二劑之上，等保護力和安全性的數據更清楚後，再來考慮混打的問題。
1. https://bit.ly/3nJzrln
2. https://bit.ly/3Aghy0U
3. https://bit.ly/3gZLRjP
4. https://bit.ly/3nE23MB https://bit.ly/3Ck6fW6
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