BillyPan's Blog 潘建志醫師

為什麼要研究智能障礙者的抗精神病藥物劑型？

智能障礙者（智商低於 70 且適應行為有顯著限制）約占全球人口 1%–3%。這群人得到思覺失調症的比例約 8.2%，雙相情緒障礙約 2.6%，都高於一般族群。抗精神病藥物是治療這些疾病的骨幹，但智能障礙者常因理解力、病識感和組織能力受限而難以規律服藥，導致反覆住院。

長效針劑抗精神病藥物（LAI，每週到每三個月施打一次）能繞過每天吃藥的困難，在思覺失調症和雙相情緒障礙的一般族群中已證實能降低復發和住院。但在智能障礙者身上，證據一直很少。更麻煩的是，很多智能障礙者接受抗精神病藥不是因為思覺失調症或雙相情緒障礙，而是為了控制攻擊、自傷等行為問題——這屬於適應症外使用，療效證據薄弱，兩項隨機試驗甚至發現安慰劑效果比抗精神病藥更好。

香港 1,675 人自我對照研究怎麼做的

這篇發表在《BMJ Mental Health》的研究使用了香港醫院管理局 2004–2023 年的電子病歷資料，涵蓋超過 750 萬居民、占全港 90% 的住院服務。研究團隊納入 1,675 名智能障礙成人——他們在同一段追蹤期間都曾經分別使用過長效針劑和口服抗精神病藥，因此可以採用「自我對照病例系列」設計（self-controlled case series），讓每個人當自己的對照組。

為什麼抗憂鬱藥吃了沒效？基因可能是答案

Venlafaxine（Effexor / 速悅）是臨床上常用的 SNRI 型抗憂鬱藥，同時抑制血清素和正腎上腺素回收，對中重度憂鬱症的療效在某些統合分析裡勝過 SSRI。但門診裡常看到病人吃了幾週、劑量也調上去了，症狀就是不動。2026 年 10 月《Lancet Psychiatry》發表的一篇大規模研究指出：療效好不好，和你的 CYP2D6、CYP2C19 基因型有直接關係。

兩國九千人、回顧真實用藥資料

這是一篇回顧性觀察研究，用了兩個獨立世代。第一個是挪威奧斯洛 Diakonhjemmet 醫院精神藥物中心的基因型資料庫，2005 到 2025 年共 5443 名 venlafaxine 使用者（平均年齡 48.9 歲，60.9% 為女性）。第二個是英國生物資料庫（UK Biobank），3624 人（平均 56.5 歲，66.3% 女性），用藥資料涵蓋 2006 至 2010 年。兩個世代合計超過九千人，是目前 venlafaxine 藥物基因體學最大規模的真實世界證據。

排除條件很嚴格：併用強效 CYP2D6/CYP2C19 抑制劑（bupropion、fluoxetine、paroxetine 等）或誘導劑（carbamazepine、phenytoin 等）的病人不納入，避免藥物交互作用干擾基因判讀。

孩子喉嚨痛感染鏈球菌後，會突然出現強迫症或 tic disorder 嗎？1998 年，美國學者 Swedo 提出所謂 PANDAS 假說，主張鏈球菌感染後產生的抗體可能透過分子模擬機制攻擊腦部基底核，在 24 到 48 小時內引發精神症狀。這個假說流傳超過 25 年，在社群媒體和家長論壇上廣泛討論，但支持證據來自小樣本回溯研究，且沒有適當對照組。一份系統性回顧纳入的三篇前瞻研究，總共只有 82 名符合 PANDAS 條件的兒童。

倫敦國王學院團隊今年 9 月在 Psychological Medicine 發表迄今最大規模的世代研究，直接檢驗這個假說。研究使用 TriNetX 全球電子病歷網絡，涵蓋超過 1.5 億筆去識別化記錄、橫跨六大洲 20 國。篩選 3 到 16 歲因急性上呼吸道感染就醫、且在兩週內做過鏈球菌檢驗的兒童。鏈球菌陽性 464,513 人，陰性 1,023,171 人。研究者在 70 個變項上做傾向分數配對，包括年齡、性別、種族、既往精神科和神經發展診斷、用藥史、社經指標、家庭精神病史，配對後每組各 456,221 人，所有變項的標準化均值差都控制在 0.1 以下，代表兩組在感染前的背景條件幾乎一致。

追蹤一年的結果出乎意料。鏈球菌陽性組的任何精神科診斷風險反而略低（RR 0.92, 95% CI 0.90-0.94），焦慮障礙略低（RR 0.94, 0.91-0.97），飲食限制行為更低（RR 0.81, 0.77-0.86）。強迫症風險沒有顯著差異（RR 0.98, CI 0.86-1.12），tic disorder 也一樣（RR 0.95, CI 0.87-1.04）。配對前強迫症看似有保護效果（RR 0.82），但在嚴格配對後消失，說明先前的部分報告可能是混雜因素造成的假象。

為了驗證資料庫的有效性，研究加入滴狀乾癬作為正向對照。滴狀乾癬是鏈球菌感染已知會引起的自體免疫皮膚併發症，通常在感染後 1-2 週出現。結果陽性組風險確實高出將近兩倍（RR 1.91, 1.49-2.44），證明鏈球菌感染記錄是真實的，且能在免疫層面產生已知影響，只是這個影響沒有延伸到精神科診斷。

2017 年丹麥 Orlovska 等人用全國資料庫（n=1,067,743）曾報告鏈球菌感染後精神風險增加，但非鏈球菌的喉嚨感染也增加風險，暗示效應可能來自就醫行為或感染本身的一般性影響，而非鏈球菌專一性。2016 年台灣健保資料庫研究（n=28,556）也報告風險增加，但集中在住院患者，門診患者無差異，暗示嚴重感染和就醫程度才是相關因素。本研究以更嚴格的 70 變項配對和將近百萬人的樣本顯示，在一般門診層級，鏈球菌本身不增加精神科風險。

ADHD 不只影響上課或工作。到了青少年、成年初期，衝動、睡不好、尋求刺激與同儕壓力，也可能讓酒精、菸品或其他物質更早進入生活。這不是把成癮責任推給診斷；但在成癮門診裡，主動問 ADHD 症狀與早期使用史，可能少漏掉一個需要治療的環節。

1.4 萬人的深度訪談

《Psychological Medicine》研究使用美國 Yale-Penn 世代：14,040 人接受半結構式精神與物質使用訪談，其中 10,275 人另有基因資料。研究者比較符合 DSM-IV ADHD 與未符合者的酒精、菸草、鴉片、cannabis、古柯鹼及興奮劑使用疾患，也以 ADHD 多基因分數分析關聯。

在這個原本就較多物質使用問題的樣本中，有 ADHD 者酒精使用疾患為 91.6%，未有 ADHD 者為 63.7%（勝算比 OR 6.20）；多重物質使用疾患為 94.3% 對 63.7%（OR 9.53）。第一次使用物質的平均年齡是 11.45 歲，較對照組的 13.88 歲早約 2.4 年；第一個物質使用疾患診斷也較早（18.51 對 21.79 歲）。

基因分析顯示 ADHD 的多基因分數與多種使用疾患仍有關聯，即使納入各物質本身的遺傳傾向後，部分關聯仍存在。它描述的是群體層級的風險，不能拿來替個人算命，更不適合用於貼標籤。

首次出現伴精神病症狀的躁期，出院後藥怎麼接，常是病人與家屬最焦慮的一段。一項跨北美、智利與西班牙的研究發現：在這個早期階段，以情緒穩定劑為基礎的治療，兩年內因精神科問題住院或到急診的風險，低於單用第二代抗精神病藥。

研究怎麼做？

研究團隊用 BD-CAUSAL 合作資料做「目標試驗模擬」：把觀察性資料盡量依照臨床試驗規則比較。納入 371 位 16 歲以上、第一次有精神病症狀躁期的雙相一型障礙患者；他們在 2006–2021 年於早期精神病門診開始治療，最多追蹤兩年。比較情緒穩定劑單用、第二代抗精神病藥單用，或兩者合併。

數字告訴我們什麼？

中位追蹤 19.8 個月，155 人（42%）曾因精神科原因住院。估計兩年內住院或精神科急診風險，情緒穩定劑單用為 42.3%，第二代抗精神病藥單用為 49.5%，合併治療為 42.2%。相較於抗精神病藥單用，情緒穩定劑單用的風險差為 −7.3 個百分點、風險比 0.82；合併治療為 −7.4 個百分點、風險比也是 0.82。

孩子的精神科診斷變多，代表孩子真的病得更多嗎？一項丹麥全國研究追蹤 1994 至 2023 年資料，答案是：診斷數確實大幅增加，但不能直接把它等同於疾病盛行率暴增。

30 年、19 萬多名兒少的診斷紀錄

研究納入 1976 年後出生的丹麥人，從 1994 年追蹤到第一次精神疾病診斷、18 歲、移居、死亡或 2023 年 6 月底。研究者比較不同出生世代在 18 歲前首次獲得醫院精神科診斷的累積發生率，並以年齡與性別分層。

30 年間共有 193,354 名兒童與青少年獲診斷。女生在 18 歲前的累積診斷率，從較早世代的 1.46% 升至 14.56%；男生從 1.22% 升至 14.77%。這是醫療體系看見、評估並記錄到的診斷，並非社區中所有症狀的比例。

一部分是更早被看見

成人 ADHD 想開始用藥，卡住的常不只是診斷，還有誰能開立、在哪裡追蹤。法國一項全國研究顯示，放寬哌甲酯（methylphenidate）起始治療限制後，成人領藥量很快增加；這是一堂關於「可近性」如何改變治療現場的課。

政策一改，領藥曲線就轉彎

研究使用法國國家健康資料庫，納入 2015 年 1 月至 2024 年 12 月間至少領過一次哌甲酯的 195,393 名 18 歲以上成人。研究者以每週、依人口校正的領藥率做中斷時間序列分析，比較 2021 年 11 月法規改革前後；改革前，成人領藥量每週約增加 0.2%。

改革當下，領藥率立即上升 10.9%；之後的成長速度約為每週 0.7%，而且主要來自新開始治療的人，不只是原有病人續領。男女都看得到相似變化；由精神科醫師開立的部分，立即上升幅度更大。法規原先要求由醫院專科醫師啟動，成人適應症也受到限制；改革在 2021 至 2023 年間逐步放寬。

數字說的是門檻，不是效果保證

暴食後再催吐、嚴格節食，常讓患者覺得失控又羞愧。最新跨國研究看到，神經性暴食症的腦部差異很小，卻集中在獎賞、身體感受與控制行為相關區域；它提醒我們：症狀不是意志力薄弱，也不能用一張腦部掃描診斷。

把小型 MRI 研究合在一起看

研究團隊納入 ENIGMA 飲食疾患工作組 13 個國際據點、17 個世代，共 369 位神經性暴食症女性與 417 位健康對照者；平均年齡 23.6 歲。所有 MRI 都用同一套流程量測皮質厚度、表面積與皮質下體積，再做前瞻性統合分析。

和對照組相比，患者的伏隔核體積較小（Cohen’s d −0.20，95% CI −0.34 至 −0.06）；上顳回與橫顳皮質表面積也較小（d 分別為 −0.26、−0.24）。這些差異即使校正 BMI、病程、憂鬱症狀、精神科用藥與催吐行為後仍多半存在。

吃得越失控，關聯越明顯

精神疾病史會不會讓人在監所裡更容易被單獨監禁？挪威一項全國登錄研究的答案是：關聯明顯，而且最值得注意的是安全監禁室與紀律性隔離。

3.5 萬人、5.1 萬次入監的資料

研究串接挪威 2015–2022 年監所、醫療、死亡與人口登錄資料，納入 35,210 人、51,502 次入監；以入監前 5 年內是否有精神疾病診斷，追蹤是否經歷單獨監禁及其型態。這不是隨機試驗，因此只能看出關聯，不能說診斷本身造成隔離。

有精神疾病診斷史者 18,315 人，其中 30.8% 曾經歷任何單獨監禁；沒有診斷史的 16,895 人則為 21.3%。校正年齡、性別等因素後，前者經歷任何單獨監禁的勝算為 1.77 倍；被安排進安全監禁室的勝算達 4.28 倍。紀律性隔離日數的調整後比率是 3.84 倍，自行要求隔離日數是 2.46 倍。

數字背後，可能是照護缺口

孩子或成人開始 ADHD 藥物前後，家人常會擔心自傷會不會被藥物推高。一項納入台灣在內五地資料的研究指出：風險最高的時間，反而是開始治療前 90 天；這提醒門診要把評估與安全計畫提前，而不是把危險全歸到藥物。

研究怎麼做？

研究者串連香港、紐西蘭、南韓、台灣與英國的常規醫療資料，找出 2001–2020 年間曾開始 ADHD 藥物、且有自傷紀錄的人。共 461,024 名至少開過一次藥，其中 6,847 人在觀察期首次自傷。設計採「自我對照病例系列」：同一個人在不同時段和自己比較，減少人格、家庭背景等不隨時間變動因素的干擾。研究分成起藥前 90 天、起藥後首 90 天，以及後續治療期，和未暴露期比較。

最高點在拿到處方之前

合併五地結果顯示，起藥前 90 天的自傷發生率比是 2.58（95% 信賴區間 2.12–3.13）；起藥後首 90 天為 1.78（1.23–2.57），後續治療期為 1.27（1.01–1.60）。各地資料庫方向一致。這種時間順序不支持 ADHD 藥物是自傷風險升高的主要推手；較可能的情況是，症狀惡化、衝動、共病憂鬱或生活危機促使人先來就醫、接著才開始用藥。

思覺失調症穩定後，若仍很難和人相處、回到工作或維持日常節奏，除了藥物，談話治療有沒有位置？《刺胳針精神醫學》一項德國隨機試驗發現，針對人際脆弱度調整過的心理動力治療，加上原有照護，兩年後的社會功能優於單做原有照護。

研究怎麼做？

研究在柏林一所大學精神科醫院進行，納入 130 位 18–64 歲、診斷為思覺失調症或情感性思覺失調症的門診患者；65 人分到「改良式思覺失調症心理動力治療」（MPP-S）加原有照護，64 人維持原有照護。MPP-S 是有手冊的治療，至少 30 次，著重辨識人際關係裡的威脅感、退縮與情緒反應；評估者不知道分組。主要結果是日常活動與社會參與限制，追蹤到 24 與 36 個月。

兩年後，功能限制少了多少？

以意向治療分析計算，24 個月時，治療組的功能限制分數比對照組低 3.45 分（95% 信賴區間 −5.51 至 −1.40；P＝0.0011）；36 個月差距為 −4.07 分（−6.19 至 −1.94；P＝0.0002）。分數較低代表活動與參與受限較少。兩組不良事件頻率相近；研究記錄 3 件嚴重事件，包括兩例自殺死亡，但其中治療組個案尚未開始治療，不能把這些個案用來判定治療造成風險。

抽血能不能更早幫助辨識精神病？最新研究發現，早期精神病患者血清中的血管收縮素轉化酶（ACE）蛋白較低；但這仍是研究線索，離診間可用的檢驗還有一段路。

200 位年輕人，分別測血液與腦脊髓液

《JAMA Psychiatry》研究納入 200 人，平均 22.8 歲：122 位是在發病 2 年內的早期精神病患者，78 位健康對照者。研究者測量血清、腦脊髓液的 ACE 蛋白濃度與酵素活性，也比對思覺失調症的遺傳風險分數。這是橫斷研究，描述兩組在同一時間點的差異，不能證明 ACE 改變造成精神病。

差異很明顯，卻不是「驗 ACE 就能診斷」

患者的 ACE 蛋白在腦脊髓液較低（Cohen’s d＝−1.16，P＝.005），血清也較低（d＝−0.92，P＜.001）；兩種檢體的數值有中度相關（r＝0.34）。治療反應較差的患者，血清 ACE 也更低（d＝−0.50，P＝.03）。不過，ACE 的傳統酵素活性在患者與治療反應不同的族群間沒有相應差異；研究測到的是蛋白量的訊號，並非一個已驗證的診斷門檻。